文/北京集佳知识产权代理有限公司西安分部 李慧慧

　　在我国申请人向外国提交的生化领域的专利申请中，药物专利申请可能占案件总量的半壁江山。在药物化合物相关申请案中，很多案件的发明点集中在保持现有化合物的母核结构不变的情况下对周围的取代基做改进以获得类似或更好的治疗效果。这类案件在审查中，审查员往往能找到好多篇对比文件公开了类似结构的化合物，基于“结构的相似性”，而否定申请的创造性，因此答辩难度大。

　　一、美国常见的创造性的判断方法

　　在美国审查中，审查员常具体地基于“用一个已知的元素简单地替代另一个元素以获得可预知的结果”这一理论依据，认定要求保护的化合物是显而易见的。为了更好地理解这一理论依据的逻辑判断规则，我们使用具体的案例1来说明。

　　案例1：该案涉及作为TrkB激动剂的二羟基黄酮类化合物，该案最主要的化合物和最接近的现有化合物的结构式如下，两者具有相同的母核苯基二羟基黄酮、用途类似，区别仅在于本案的苯基上的取代基为哌啶基而现有化合物f为吗啉基。

　　审查员认定本案的化合物是显而易见的，判断步骤是：第一步，本领域技术人员会从对比文件1公开的具体的黄酮类衍生物中盲选出化合物f；第二步，根据对比文件1教导的通式化合物的苯基上的取代基的可以为哌啶基也可以为吗啉基的方案，将吗啉基替换为哌啶基；第三步，根据对比文件2公开的该化合物的苯基上的取代基上的饱和N环具有可替换性，本领域技术人员可预期替换后得到的化合物可保持与化合物f相似的TrKB激动活性。

　　二、考量“盲选”先导化合物的可能性的参考示例

　　该案的争辩中，需要考量本领域技术是否会“盲选”出化合物f作为先导化合物，以及是否会“盲选”出哌啶基进行“替换”。下面的3个美国专利审查指南的案例，对如何进行考量具有指导意义。

　　指南案例1：Pfizer,Inc.v.Apotex,Inc.,480 F.3d1348, 82 USPQ2d 1321 (Fed.Cir. 2007)请求保护的发明涉及苯磺酸氨氯地平药物产品。该产品与现有的氨氯地平具有相同的治疗作用。相比于现有的氨氯地平药物而言，Pfizer发现了现有药物的苯磺酸氨氯地平盐形式具有更好的制剂性能（例如，降低的“黏性”）。Pfizer主张制备苯磺酸氨氯地平盐得到的有利于制剂加工的效果是不可预期的，因此是非显而易见的。法院拒绝了申请人的主张，因为法院认为面对要提高氨氯地平的制剂加工性能这一技术问题时，本领域技术人员会希望形成化合物的盐，且只需要测试有限数量（53种）的药物上可接受的盐就能得到该产品。

　　指南案例2：Altana PharmaAG v.Teva Pharm.USA,Inc.,566 F.3d 999,91 USPQ2d 1018(Fed.Cir.2009)涉及的药物是化合物泮托拉唑，其是抗溃疡药物Protonix®中的活性成分。泮托拉唑属于作为质子泵抑制剂的一类已知化合物，其用于治疗胃酸病症。法院在推论显而易见性时认定本领域技术人员有动机从现有技术公开的有限数量的现有化合物中选出化合物12作为先导化合物进行改进，并进而认定Altana请求保护的泮托拉唑是显而易见的。现有技术公开了18种具体的化合物，泮托拉唑在结构上类似于这些化合物中的化合物12，且化合物12是公开的这些化合物中效果较强的化合物之一。因此，法院认定本领域技术人员会选择现有技术专利中更有效的化合物，包括化合物12，作为进一步研发努力的先导化合物。

　　指南案例3：Takeda Chem.Indus.,Ltd.v.Alphapharm Pty.,Ltd.,492 F.3d1350,83 USPQ2d 1169 (Fed.Cir.2007)要求保护的化合物是吡格列酮，是治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮类药物（TZDs）中的一员。无效请求人Alphapham认为，对最接近的现有技术“化合物b”进行同素化和环化会生成吡格列酮，因此是显而易见的。不过，法院支持吡格列酮是非显而易见的，依据如下：

　　▪有大量类似的现有技术TZD化合物，例如Takeda的在先专利中明确指出了54个，还有其他证据更普遍地公开了“数百万”，因此，没有理由盲选出化合物b作为先导化合物。

　　▪有对比文件教导了与“化合物b”相关的某些不利性质，法院认为这将教导技术人员不要选择该化合物作为先导化合物。

　　▪即使有理由选择“化合物b”，也不存在对将化合物b转化为请求保护的化合物吡格列酮所需的特定改造，也没有合理的成功预期。

　　这3个指南案例给我们的启示是，可以从对比文件提供的可预期的解决方案的数量上来判断盲选的可能性。对于案例1类似的药物化合物而言，对比文件除了公开化合物结构通式外还会公开几十至几百个，甚至上千个的具体化合物，如果能争辩对比文件公开的具体化合物或者相关取代基的数量过多且没有给出方向性的指引信息时，将有利于反驳审查员指出的“盲选”先导化合物的论点。

　　三、反驳“非有限数量”的其他适用情形

　　争辩“可预期的解决方案的数量不是有限的”这种应对策略，其实还适用于在区别技术特征集中在数值范围的不同或者对比文件公开了上位概念而本发明要求保护下位概念的特征，这类“优选发明”的答辩中，可以用于回应“通过有限数量的常规实验就能容易地得到本发明”一类的审查意见。

　　尤其是在中国目前的审查实践中，审查员经常质疑“通过有限的实验可以得到技术方案”，但国内的审查指南在创造性审查的章节中，对考量已知方案的数量是否是“有限的”没有明确要求，目前的无效诉讼和复审案例还缺少如上述美国指南案例那样将考量解决方案的数量多寡纳入创造性评判的指导性案例，使得这类案件的争辩难度很大。下面是美国、印度、加拿大国家的指南中的一些审查要求，供大家参考。

　　美国审查指南，2144.5 Obviousness of Similar and Overlapping Ranges,Amounts, and Proportions:

　　“in KSR International Co.v.Teleflex Inc.,550 U.S.398 (2007),the Supreme Court held that“obvious to try”was a valid rationale for an obviousness finding, for example, when there is a “design need” or “market demand” and there are a “finite number”of solutions.”

　　印度医药专利申请审查指南，“Reasonable expectation of success”, section 8, “ASSESSMENT OF INVENTIVE STEP”:

　　“when the solution is from a limited number of identified predictable solution, which is obvious to try, even the demonstration of surprising effects etc. do not provide any answer to the obviousness.”

　　加拿大审查指南，18.02.03 “Obvious to try considerations”

　　“When considering an obvious to try analysis, the following non-exhaustive list of factors is relevant: 1. Is it more or less self-evident that what is being tried ought to work? Are there a finite number of identified predictable solutions known to the person skilled in the art?”

　　当然，争辩“非有限数量”并不是一个具有压倒性的反驳理由，因为笔者觉得该争辩点的逻辑是，承认本领域技术人员有部分动机去选用对比文件的方案，只是可选的方案数量过于庞大，使得本领域技术人员需要过度劳动才能选出作为本发明改造对象的起始方案，而大家熟知，如果能提出“没有动机”的辩驳理由才更有利于支持创造性，所以将其作为次要的反驳点更好。

　　四、争辩创造性的其他反驳点

　　就笔者的经验而言，这在案例1一类的医药化合物案件，由于美国并不是采用“三步法”规则评判创造性，美国联邦最高法院KSR案判决相当于认为本领域普通技术人员并不一定是带着发明人试图解决的技术问题才会去现有技术中去寻找解决方案，并进一步将本领域技术人员定义为具有普通创造力的人员，这一假设的人能够将多个对比文件的教导结合在一起，就像利用常识将拼图碎片拼到一起，所以在这类案件中想要参照中国和欧洲的“三步法”规则完全否认本领域技术人员“没有动机”去“盲选”非常困难。在美国实践中更为有效的反驳是，指出“相反教导”等阻却事由。

　　更具体的来说，根据上述指南案例3来看，对类似于案例1的医药化合物案件一种有效的反驳逻辑思路是：

　　▪经过确认、可预期的解决方案的数量不是有限的；

　　▪相反教导；以及

　　▪缺乏合理的成功预期。

　　最后，论证“缺乏合理的成功预期”在美国的答辩中也非常重要，在美国判断显而易见性所使用的方法包括“TSM（教导-启示-动机）”以及6种附加理论依据中，都要求审查员明确组合存在合理的成功预期。在笔者与国内申请人的沟通中发现，技术人员常将其误解为本领域技术人员需要完全确定能成功才有动机去尝试本发明的方案，或者认为其他人没有具体做实验，基于实际实验的复杂、困难、不确定性等，而认为自己申请中记载的方案或实验效果是不可预期的。实质上，专利法所要求的“合理的成功预期”主要是指本领域技术人员基于普通的技术认知和实验条件，对从现有技术出发得到专利技术方案的成功可能性的客观评估和理性预测；仅要求达到本领域技术人员认为有“尝试的必要”的程度，而无需具有“成功的确定性”或者“成功的高度盖然性”。

　　总的来说，笔者感觉对于上述医药化合物，相对于欧洲、澳大利亚、加拿大等国家，美国对医药专利要求达到的创造性似乎略微更高一些。加上，美国通常在申请人针对可授权性做一次意见陈述后，如果答辩不成功，则下发终局性审查意见（Final OA），这意味着，需要申请人进一步缴纳更多的官费并提“继续审查请求（RCE，Request of Continued Examination）”或者“上诉”等才能获得再次审查的机会。鉴于费用的原因，申请人往往在Final OA后就放弃争取授权的机会。这些因素都增加了在美国获得专利授权的难度。以上是笔者在处理中国申请人向国外提出的医药化合物案件中得出的一些答辩体会，经验有限，理解有不准确之处在所难免，还望读者见谅。

　　参考文献：

　　【1】《美国专利审查操作指南》—可专利性，国家知识产权合作司组织翻译；

　　【2】《美国专利申请撰写及审查处理策略》；

　　【3】《中华人民共和国最高人民法院行政判决书》（2019）最高法知行终235号；

　　【4】《以案说法》—专利复审、无效典型案例指引。