文/北京集佳知识产权代理有限公司西安分部 李慧慧

　　晶型发明是药物专利申请中常见的类型。通过保护原创药物化合物的晶型可延长或加强对原创药的保护；仿制药企业针对原研药开发新晶型并申请专利保护，有利于突破原研药的专利保护壁垒【1】。晶型发明与现有的药物化合物具有相同的化学分子结构式，区别点仅在于晶体内部分子排列结构和/或堆积方式等不同，因此在晶型发明的创造性审查中，各国主要考虑其是否取得了预料不到的技术效果。不过，在预料不到的技术效果的认定上，欧洲、美国、日本、印度、巴西等国家或地区的要求似乎更高。这使得在国内获得授权的晶型专利，走出国门后屡屡受到挫折。

　　本文根据笔者处理出口晶型发明案件的经验并结合欧洲判例，阐述国内外创造性审查标准的差异，并总结晶型发明申请中的注意点。本文的观点也适用于已知药物化合物（包括农药）的盐及水合物。

　　一、国内外创造性审查标准的差异

　　将无定形的化合物转变成晶体或改变晶体的晶型，可能获得的技术效果可分为以下两类：

　　一是有望改善制剂加工性能相关的数据，包括熔点、物理稳定性（如吸湿性、溶液中或高温高湿环境下是否发生晶型转变）、化学稳定性（如因降解引起的纯度变化、氧化性、光解性）等。

　　二是有望改善药物治疗效果相关的数据，包括溶解度、溶出度、生物利用度、药代动力学参数、使用动物模型得到的药效数据、毒副作用的减弱（可参考美国专利US10882825B2及其中国同族CN107868044B）等。

　　笔者发现，国内发明人获得中国授权的晶型发明案的实施例中，很多仅记载了有望改善 制剂加工性能的数据（参考CN109790115B、CN109776416B），而这样的申请在国外被驳回的概率很高，原因如下：

　　对于有望改善制剂加工性能相关的数据，因为将无定形变成晶体或筛选晶型有很高的概率提高药物化合物的稳定性，在这些年已逐渐成为制药领域的公知常识，国外审查员一般认为该类数据所验证的技术效果在“质”（in type）上是可被合理预期的。并且，在所记载的对比数据在事实上仅能证明“有所改善”的情况下，审查员也不容易接受申请人主张的改善程度在“量”（in degree）上超出预期的争辩。况且针对每个具体的案件而言，“本领域技术人员可预期的程度”究竟是何种程度，往往没有数值参考标准，使得客观上难以判断是否已超出可预期的程度。

　　对于有望改善药物治疗效果相关的数据，根据药物动力学和药效学的一般知识，并不是所有多晶型药物都会因晶型不同而导致生物利用度不同，生物利用度的提高也并不必然带来更好的药理作用（有可能引起不良反应等）【2】。也就是说，这些数据的改善与提高治疗效果之间没有必然联系。正因如此，当说明书中记载了药物动力学数据的改善同时可预期治疗效果的提高时，外国审查员更容易接受所验证的技术效果在“质”上是预料不到的，从而认可其创造性。

　　此外，申请人如果能证明存在阻碍得到本发明晶型的相反教导，则更有利于主张创造性[可参考日本专利“微晶”JP4606326B2（中国同族CN100395245C）的日本无效判决（令和4年第10064号）]。

　　需要注意的是，印度对医药专利的审查更为严格。印度审查员除了质疑晶型的创造性，还会基于《印度专利法》第3条“What are not inventions”指出，请求保护的晶型仅是已知药物的新形式的发现（the mere discovery of a new form of a known substance），不属于发明，除非该晶型相比已知药物取得了显著的治疗效果。所以，欲在印度获得专利授权的申请，有必要在原始说明书中记载（或者在答辩中补充提交）治疗效果显著提高的对比数据。

　　中外创造性审查标准的差异，与各国医药技术发展的水平及审查制度的健全程度或多或少有关。当前，我国药企的原创药研发实力还不强，站在鼓励药企创新的角度，晶型申请的审查或许不宜过严。另外，中国《专利审查指南》对晶型申请没有专门的规定，前些年的相关审查实践也略显宽松【3】。而欧、美、日等发达国家或地区的技术研发能力更强，无形中导致其拔高了创造性的标准，且其审查指南也往往针对晶型发明案件载明了具体的判例。

　　二、欧洲及美国判例解析

　　下文结合欧洲专利局（EPO）Case Law中的三个判例【4】和一个美国判例【5】，分析欧洲对晶型发明之创造性的判断标准。从实践经验来看，这些案例中的审查观点在欧洲、美国、日本、韩国和巴西等主流海外国家和地区具有代表性。相比之下，澳大利亚的审查有时略显宽松，印度则更为严格。

　　欧洲判例1（EP20040768676，晶型vs.现有晶型）

　　涉案专利要求保护瑞舒伐他汀三（羟基甲基）甲基铵盐的晶型，而对比文件公开了瑞舒伐他汀三（羟基甲基）甲基铵盐的另一种晶型和钙盐及钠盐。

　　审查认为：尽管涉案专利说明书中提到新的晶体可能具有不同的溶解度、稳定性、生物利用度……和/或更容易操作、微粉化合/或形成片剂的晶体，但是现有技术能证明提供已知药物的一种或多种结晶形式是很容易的，且本领域技术人员知晓已知药物的晶型可能存在其他有利于改善制剂性能的新晶型，有动机为此进行大量的尝试。晶体的效果是否预料不到，对判断创造性具有更为重要的意义。

　　欧洲判例2（Case Law T 0777/08，晶型vs.现有无定形）

　　涉案专利请求保护阿托伐他汀晶型IV，对比文件记载了阿托伐他汀无定形。上诉人提交的实验报告证明，与无定形相比，阿托伐他汀晶型IV的过滤和干燥时间更短。EPO上诉委员会认为，在没有任何技术偏见的情况下，仅仅提供已知的药物活性化合物的结晶形式，不能视为具备创造性。

　　美国判例3（Pfizer, Inc. v. Apotex, Inc., 480 F.3d1348, 82 USPQ2d 1321, Fed. Cir. 2007）

　　涉案专利请求保护的发明涉及苯磺酸氨氯地平药物产品。该产品与现有的氨氯地平具有相同的治疗作用。相比于现有的氨氯地平药物而言，辉瑞（Pfizer）发现现有药物的苯磺酸氨氯地平盐形式具有更好的制剂性能（例如降低的“黏性”）。辉瑞主张制备苯磺酸氨氯地平盐得到的有利于制剂加工的效果是不可预期的，因此是非显而易见的。法院拒绝了申请人的主张，而认为面对提高氨氯地平的制剂加工性能这一技术问题时，本领域技术人员会希望形成化合物的盐，且能合理预期到盐可能带来更好的制剂加工性能。判例3的盐属于已知药物化合物的物理形式（包括盐、晶型和水合物）之一，可类推适用于晶型申请。

　　判例1-3的审查意见代表了目前欧美等主流国家和地区在晶型发明专利申请案中普遍的审查观点。首先，实施例或者审查中补充提交的实验数据验证过的技术效果是否预料不到，是衡量创造性的关键因素；其次，晶体化、晶型改变或成盐对制剂制备中的加工性、稳定性等的改善，往往被认为是可合理预期的效果。

　　欧洲判例4（Case law T 0643/12，优势晶型vs.现有游离碱）

　　涉案专利（中国同族CN101337932B）请求保护甲磺酸乐伐替尼晶型A和晶型C，说明书中制备了乐伐替尼相关的7种不同的晶型，并在具体实施例中验证了晶型A和C相比于其他各种晶型在溶出速度、最大血浆浓度、吸湿性、晶型稳定性方面具有更好的性能。现有技术记载了以白色结晶形式制备得到乐伐替尼，其是一种弱碱，水溶性较差。EPO上诉委员会认为，相比现有技术，该案不仅限定了乐伐替尼的成盐特征，还限定了对甲磺酸盐的特定晶型，并且获得了具有所需特性组合的技术效果，这种组合效果是本领域技术人员不能合理预期的。

　　EPO上诉委员会的观点表明，获得多种技术效果的组合特别有利于支持创造性，因为本领域公知在改善一种所需性质时可能造成对另一特性的损害。另外，如果存在现有技术表明从化合物的游离碱得到盐再得到晶型存在困难，此类情形也能增加发明的创造性。此外，“多种技术效果的组合”有利于支持创造性的观点，与我国专利复审委员会在沃替西汀氢溴酸盐晶型案（第54705号无效决定、第48337号无效决定）中作出的裁决观点一致【6】。

　　三、域外晶型发明专利申请建议

　　根据对国内外创造性审查标准差异的上述分析，结合笔者在处理晶型发明域外申请案中常遇到的一些问题，本文提出以下建议。

　　关于技术效果

　　如上所述，晶型发明的创造性的确立，十分依赖于说明书的实施例已经验证过的技术效果。建议申请人在原始提交的说明书中，除记载有望改善制剂加工性能的数据外，还要记载有望改善药物治疗效果的数据，并尽量体现出晶型的组合式多种技术效果。

　　技术人员在利用动物模型进行药效对比实验时，要留意配药方式和给药方式，建议把晶型药物配制成固体制剂，通过口服或灌胃等方式施于动物。固体药物进入动物体内，要先经过溶解才能进入体内循环系统并被吸收；尤其是对于难溶的药物，溶解是整个吸收过程的限速步骤【7】。溶解过程与晶体内部的分子排列/堆积方式等密切相关，不同的晶型可能具有不同的溶解度或溶出速度【8】。而吸收后发挥药理作用的阶段，则主要与药物化合物的分子结构相关。所以，如果将晶型药物和作为对比的无定形药物或其他晶型配成液体后再施用于动物体内，则其在体内发挥药效的过程不涉及溶解过程，很有可能被认为无法体现晶体化或晶型改造对药效的贡献。该观点在上述欧洲判例3的判决书中已经载明。

　　此外，同一化合物可能具有多种晶型，其中可能有一种为优势晶型。从专利实践来看，相较于将多种晶型分别写成多个单独的申请而言，将多种晶型写入同一个申请文件，并在说明书中有意显示出获得优势晶型的困难性和获得所需性能/效果的困难性，更有利于获得优势晶型的授权，也有利于节省申请费用。

　　关于各种表征数据的记载

　　药物晶型本身的表征手段一般包括单晶/粉末X射线衍射图谱（XRD）、熔点、红外/拉曼光谱、固态核磁共振、显微镜、热重分析、差热分析、差示扫描量热分析等。晶型申请中，对XRD图谱信息的记载是不可或缺的。对于XRD图谱，建议在说明书中列明每个衍射峰位置和对应的峰强度，因为两者都与晶型内部结构有关联。对于其他表征数据，建议尽可能多地披露通过各种检测技术获得的表征数据。这是因为笔者在实践中发现，审查员找到的现有技术文件在多数情况下都没有公开XRPD衍射图，但可能包括了熔点、红外等数据。这种情况下，在应对审查意见提出的新颖性质疑时，可尝试通过熔点、IR等辅助表征数据争辩申请与现有化合物的差异，从而减少提供现有化合物的XRD图谱数据的举证负担。再者，巴西的专利审查指南中明确规定，说明书须记载通过多种检测技术获得的表征数据，才能满足充分公开的要求；并且，定义晶型的独立权利要求中，至少必须包括XRD和另一种表征参数。

　　简言之，在说明书中尽可能多地详细披露晶型的多种表征结果，有利于后续的新颖性答辩以及应对不同国家对晶型申请撰写的要求。

　　关于晶型的制备方法

　　专利申请中记载的晶型的制备方法多属于溶剂结晶法，包括冷却结晶、蒸发结晶和反溶剂结晶。专利审查实践中，在晶型可授权的前提下，其制备方法也有可能获得保护（可参考美国专利US10882825B2和US11602148B2）。不过，在晶型的创造性被否定的情况下，审查员在判断制备方法的创造性时，关注点主要是使用权项中记载的具体溶剂对药物化合物进行结晶操作是否是显而易见的。由于溶剂结晶法在工业上特别常见，审查员找到的对比文件往往会披露很多可用于对申请中的化合物进行结晶的溶剂，使得制备方法自身的创造性很难被认可。

　　即便如此，在说明书中披露晶体的制备方法、结晶条件仍然是必要的，建议尽可能详细地记载结晶条件。这是因为实践中可能出现审查员引用的对比文件与本申请使用了同样的溶剂对同样的化合物进行结晶操作，但本申请得到的是请求保护的晶型产品，而对比文件得到的产品却不是的情况。一般来讲，这是由具体的结晶条件不同所导致的。此时，如果申请文件中记载的结晶过程过于简略，就难以找出制备过程中的操作差异，进而也难以解释何种原因导致了本申请的实验结果与现有技术的事实不符。

　　关于晶型申请的布局

　　专利申请实践中，笔者注意到，有部分晶型申请在审查中被检索到的现有技术是申请人以往针对基础化合物提交的专利申请。显然，该晶型是申请人在其已有的基础化合物之上，针对优选的某一化合物进一步研发而来的。如果研发数据表明晶型仅有望改善制剂加工性能时，考虑到在域外申请中被质疑创造性的概率较高，建议申请人于在先基础化合物申请的优先权期限内（自中国申请日起的12个月之内）、在先申请的公布日之前，提交在后的晶型申请，以避免在先申请被用于评价晶型的创造性。这种情况下，在后的晶型申请起不到显著的延长药物保护期的作用，但或许能加强对该药物的保护、减少被仿制的风险。如果研发数据表明晶型还有望提高治疗效果时，即使在先申请有可能被用于评价创造性，审查员也可能认可晶型发明的创造性。这种情况下，申请人可不必急于提交晶型申请，以期延长该药物的保护期。不过，无论何种情况下，单独提交在先基础化合物申请和晶型申请的情况下，都要避免在先申请披露的内容给在后申请“挖坑”。具体来说，在先申请要写明该基础化合物为无定形，避免提及该基础化合物成盐、结晶化等可能性。

　　四、结语

　　综上，申请人应重视各国在晶型发明审查中的差异，做好周全的布局和实验数据准备。另外，虽然国内授权阶段的审查目前略显宽松，但近年来已有越来越多的药物晶型专利因效果数据不足而被无效。在2011年的“溴化替托品单水合物晶体”发明专利权无效行政纠纷案[（2011）知行字第86号]判决中，最高人民法院的观点也表明，与稳定性相关的技术效果不容易达到“预料不到的”程度。所以，从有利于获得授权及维持专利权稳定的角度而言，申请人都有必要尽可能在原始申请文件中记载有望提高药物治疗效果的对比数据。

　　参考文献

　　【1】张建军，钱帅，高缘主编：《晶型药物研发理论与应用》，化学工业出版社2019年1月版.

　　【2】张建军，钱帅，高缘主编：《晶型药物研发理论与应用》，化学工业出版社2019年1月版.

　　【3】参见金柳欣，白玉：《药物晶型发明创造性审查标准和申请建议》，https://zhuanlan.zhihu.com/p/558920786；晶泰科技XtalPi，葛凡：《晶研谈|药企该如何打造药物晶型专利申请策略？》，https://www.163.com/dy/article/GR9NV1PJ0538DF19.html；药渡：《从近期复审案件看新晶型专利的创造性》，https://mp.weixin.qq.com/s/06Cm3f6YLxBndMsgQU0Rdw。

　　【4】国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心编，《中欧专利创造性理论与实践》，知识产权出版社，2021.8。

　　【5】国家知识产权局国际合作司/国家知识产权局审查业务管理部组织翻译，《美国专利审查操作指南——可专利性》，知识产权出版社，2021年9月第1版。

　　【6】金柳欣，白玉：《药物晶型发明创造性审查标准和申请建议》，https://zhuanlan.zhihu.com/p/558920786.

　　【7】 S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1),1-19.

　　【8】张建军，钱帅，高缘主编：《晶型药物研发理论与应用》，化学工业出版社2019年1月版.